Nitrosamine in Arzneimitteln – Anforderungen der Ph. Eur. und Rolle des CEP
Seit 2018 stehen Nitrosamine im Fokus der pharmazeutischen Industrie und der Zulassungsbehörden. Diese Substanzen gelten als potenziell krebserregend und dürfen daher in Arzneimitteln nur in extrem geringen Mengen vorhanden sein. Rückrufe, regulatorische Anpassungen und neue Leitlinien haben die Branche nachhaltig beeinflusst.
Anforderungen der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.)
Die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) hat verschiedene Kapitel ergänzt, die sich direkt oder indirekt mit Nitrosaminen befassen. Insbesondere relevant sind:
- Ph. Eur. 2.5.42 „Nitrosamines in active substances“: Dieses allgemeine Kapitel beschreibt analytische Verfahren zur Bestimmung von Nitrosaminen in Wirkstoffen. Ziel ist es, verlässliche, validierte Methoden bereitzustellen, die eine Detektion im Spurenbereich ermöglichen.
- Ph. Eur. 2.2.46 „Gaschromatography“ und 2.2.29 „Liquid Chromatography“: Beide Kapitel bilden die technische Basis für viele der eingesetzten Analysemethoden.
- Allgemeine Monographien: Hier wird die Erwartung formuliert, dass Wirkstoffe und Arzneimittel frei von unerwünschten Verunreinigungen wie Nitrosaminen sein müssen, sofern nicht anders spezifiziert.
Damit liefert die Ph. Eur. sowohl konkrete analytische Werkzeuge als auch einen regulatorischen Rahmen für die Qualitätssicherung.
Rolle des CEP (Certificate of Suitability)
Das Certificate of Suitability (CEP), ausgestellt vom EDQM, ist für viele Hersteller ein zentraler Bestandteil der Zulassungsdokumentation. Im Rahmen der Nitrosamin-Problematik gilt:
CEP-Halter müssen eine Risikobewertung vorlegen, die mögliche Quellen von Nitrosaminen entlang des Herstellungsprozesses untersucht (z. B. Lösungsmittel, Reagenzien, Prozesschemikalien).
Falls ein Risiko besteht, sind geeignete Kontrollstrategien und analytische Methoden im CEP darzustellen.
Das EDQM hat bereits zahlreiche CEPs aktualisiert oder mit zusätzlichen Auflagen versehen, um sicherzustellen, dass Risiken für Nitrosamine ausreichend adressiert werden.
Damit trägt das CEP nicht nur zur Vereinheitlichung der Qualitätssicherung in Europa bei, sondern stellt auch sicher, dass die Industrie angemessene Strategien gegen Nitrosaminverunreinigungen implementiert.
Die regulatorischen Anforderungen rund um Nitrosamine entwickeln sich dynamisch weiter. Neben der Europäischen Pharmakopöe arbeiten auch EMA, ICH und FDA an konsistenten Vorgaben. Für Hersteller bedeutet dies:
Frühzeitige Risikobewertung entlang der gesamten Lieferkette.
Etablierung robuster analytischer Methoden auf Basis der Ph. Eur.-Kapitel.
Aktive Kommunikation mit den Behörden bei Änderungen von Herstellungsprozessen oder bei auffälligen Ergebnissen.
Nitrosamine bleiben somit ein zentrales Qualitäts- und Sicherheitsthema, bei dem wissenschaftliche Expertise, regulatorisches Verständnis und praxisnahe Laborarbeit eng verzahnt sein müssen.